《生化危机6》的剧情因电影和游戏版本不同而有所差异，具体如下：
《生化危机：终章》作为系列电影第六部，故事承接前作。爱丽丝在华盛顿特区遭威斯克背叛后陷入绝境，此时人类几乎丧失最后希望。作为唯一幸存者及对抗僵尸大军的核心防线，她必须返回浣熊市——这一噩梦的起点，完成拯救世界与救赎人类的终极使命。回归后，爱丽丝与昔日战友并肩作战，对抗僵尸群及最新变种怪物，同时与保护伞公司展开最终对决。影片通过高强度动作场面与紧凑叙事，为系列电影画上句号。
游戏设定于2013年，距“浣熊市事件”已过去15年，保护伞公司虽于9年前宣布破产，但病毒与生化武器威胁仍存。B.O.W.（生物有机武器）被用于战争，影响全球局势，BSAA组织成为对抗生化恐怖的核心力量。此时全球爆发多起生化袭击，四名主角因不同原因卷入危机：
里昂篇：2013年6月29日，美国总统亚当·本福德在特工里昂·斯科特·肯尼迪护送下，于高橡树市公开演讲浣熊市事件真相。演讲当日会场遭生化恐怖袭击，总统变异为丧尸，里昂被迫将其击毙。特勤局特工海伦娜·哈伯承认责任并请求同行，二人前往大教堂调查。期间生化病毒蔓延全城，里昂更被诬陷为杀害总统的凶手，需一边洗清罪名一边应对危机。
克里斯篇：2013年6月29日，BSAA成员皮尔斯·奈文斯说服因严重打击而失忆的北美分部队长克里斯·雷德菲尔德归队。次日，中国都市“兰祥”遭生化袭击，克里斯带领阿尔法小队解救被绑架的联合国工作人员。战斗中，克里斯记忆逐渐恢复，回忆起半年前“艾达”的罪行，决心为死去的队友复仇。面对新型B.O.W.J'avo及已变异为敌人的前队友，克里斯在愤怒与悲伤中挣扎前行。
