目前考古界普遍认为楼兰古国消失是多重因素共同作用的结果，核心原因包括自然环境变迁、人类活动生态破坏、政治经济格局变动三类，部分辅助诱因仍存在争议，属于未解的历史谜题。
自然环境变迁：公元3世纪后，青藏高原隆起阻断了暖湿气流，西域气候急剧干旱化，降水量骤减40%以上；同时塔里木河、孔雀河改道，罗布泊在百年间从3000平方公里萎缩至不足300平方公里，直接切断楼兰的水源命脉，耕地迅速沙化，彻底动摇了楼兰的生存根基。
人类活动的生态破坏：作为丝绸之路枢纽，楼兰人口增长后，人们无节制砍伐胡杨林建造城郭、佛寺、墓葬，叠加过度开垦放牧，让绿洲植被覆盖率从60%骤降至15%，大幅加速沙漠化进程，最终形成了无法逆转的生态恶性循环。
政治经济因素：两晋之后丝绸之路改走北道，高昌取代了楼兰的丝路中转地位，中原驻兵与屯田也随之北移，楼兰失去核心经济支撑逐渐被废弃；同时周边势力频繁争夺，常年战乱进一步消耗了楼兰的资源与生命力。
除此之外，瘟疫蔓延、异族入侵也被认为是推动楼兰消失的辅助因素，但具体细节至今仍有争议，楼兰消失的完整过程仍是未解的历史谜题。
